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细胞重编程与诱导多能干细胞(iPSC)

  • 日期: 2017-03-10 14:47:50
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一、细胞重编程是什么?

    几乎生物体的每一个细胞都具有该物种的全套遗传物质,具备发育成完整个体的全部基因,而不同的基因表达模式是形成各种功能细胞的基础。通过不同的方法,使体细胞重新获得全能特性,变为iPSC的过程称为重编程。

细胞重编程分子图解,图片来源:Nature

一、不同种类的细胞重编程

1.不同的体细胞来源

    不同类型的细胞,其基因表达模式不同,细胞环境不同,分化潜能不同,对重编程的反应不同,重编程的效率也就不同。研究者已尝试以角质细胞、脐带基质细胞、羊膜间充质细胞、外周血(成熟B细胞、单个核细胞)、脐带血(CD34 +细胞)、羊水细胞、胰腺β细胞、神经干细胞等为细胞来源将其重编程为诱导多能干细胞。

2.不同的载体

    早期常以反转录病毒、慢病毒等作为载体,但这些载体导入的转基因将永久存在于靶细胞的基因组中,可能引起插入型突变,因此限制了iPSC和重编程技术在临床治疗中的应用。目前主要从3个分子水平探索载体的优化:①DNA水平、②RNA水平、③蛋白质水平,以期寻找一种的合适的载体。

3.不同的转录因子组合

    经典的重编程技术是以病毒为载体将OSKM导入小鼠成纤维细胞,获得iPSC。某些新的转录因子可以代替经典的重编程因子,使体细胞重编程为诱导多能干细胞,甚至能提高重编程效率,如Oct4、Sox2、Nanog和Lin284种因子(简称OSNL)。
 

三、重编程的苦恼
1.分化效率
    虽然iPSC的重编程技术已经得到突破,但重编程效率和培育周期并不理想,由成纤维细胞诱导为iPSC的比例不足1%。研究者正在尝试多种非基因水平的诱导方式来提高重编程效率,包括更换载体、添加培养基质、改变生长环境等。但由于动物实验与人体的差异性,提高分化效率的更多重编程方案的有效性与安全性仍需要进一步研究证实。

2. 致瘤性问题 
    最初iPSC的重编程应用反转录或慢病毒,其应用于基因治疗或者移植治疗后可能存在一定的突变发生率。目前iPSC的重编程因子是明确的致癌基因,虽然研究指出其在重编程以后的表达受到抑制,但其与iPSC的基因异常相关性仍需进一步验证。

3. 免疫原性

    有相关研究表明iPSC具有潜在的免疫原性,即使来源于同源供体,动物实验仍可检测到免疫反应的存在,其差异性体现在细胞来源的不同及MHC分子的不同。虽然目前报道中对免疫原性的研究并不多,但免疫反应仍是不可忽视的问题,这种并不强烈的效应是否对疾病研究造成干扰仍需进一步验证,而在移植治疗等方面应用时也需要对此有更多的关注。

4. 不稳定性
    iPSC面临的另一个问题是基因不稳定性。研究发现干细胞中存在着染色体的异常和更多的小突变,目前一些非整合的重编程技术被证明可以减少自发肿瘤形成风险并改善iPSC的质量。
 

四、美好的未来

1. 个体化治疗

    重编程的iPSC的主要临床应用方向是患者特异的个体化治疗。可应用于单基因遗传病,或是多因素疾病;另外也可以应用于药物筛选。

2. 疾病模型
    iPSC被视为是一种十分优秀的构建疾病模型的基础和途径,可用来研究各种疾病的发病机制和基因异常等。

3. 基因治疗

    将iPSC技术与基因技术相结合进而发现致病基因或者对已知的基因缺陷进行基因治疗,研究者可以将多种治疗作用的基因改变植入或直接修正iPSC基因缺陷再移植来达到治疗的目的。

    我们的目标是不断开发新的重编程方案以及疾病模拟的方法,尽可能减少潜在的风险并提高效率降低成本,为iPSC技术的可能临床应用做好充足准备。

参考文献: